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En el vertiginoso mundo de la moda en Nueva York, la revista 'Runway' es el Santo Grial. Dirigida con puño de hierro y elegante manicura por Miranda Priestly, trabajar en ella es un temible reto para todo aquel que quiera triunfar en ese mundo. Hacerlo como ayudante de Miranda podría abrirle cualquier puerta a Andy Sachs, recientemente graduada. Pero ella es una chica que destaca por su desaliño dentro del pequeño ejército de guapísimas redactoras de la revista. Andy comprende muy pronto que para triunfar en ese negocio va a necesitar algo más que iniciativa y determinación. Y la prueba definitiva está delante de ella, vestida de Prada de pies a cabeza.
Mia, una joven aspirante a actriz que compagina los castings con su trabajo de camarera, y Sebastian, un pianista de jazz que se gana la vida tocando en sórdidos tugurios, se enamoran. Pero la gran ambición por llegar a la cima en sus carreras artísticas amenaza con separarlos.
Mordecai y Rigby se escaquean del curro como cualquier arrendajo y mapache corrientes harían: evitando al típico jefe-máquina de chicles.
Andy Brewster (Seth Rogen) está a punto de emprender el viaje de su vida, y quién mejor para acompañarle que su autoritaria madre, Joyce. Tras decidir comenzar su aventura con una rápida visita a la casa de su madre, Andy se siente culpable, y se la lleva en su viaje. A lo largo de casi 5.000 kilómetros con paisajes diferentes, a él le exasperan las constantes bufonadas de su madre, pero con el tiempo se va dando cuenta de que sus vidas tienen más cosas en común de lo que había creído en un principio.